Akciğer kanseri her iki cinsiyette de en sık ölüme sebep olan kanser tipidir
1. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomları da, akciğer kanserleri içerisinde en sık görülen (%85) tümörlerdir
2.
KHDAK’lerinin tedavisi cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi olup, hastaların büyük oranda ileri evrede tanı almaları sebebiyle sağkalımları oldukça kısadır 1-3. Son yıllarda hastaların prognozlarını ve sağkalımlarını belirlemeye yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Bu araştırmaların bazıları inflamasyon ile kanser arasında ilişki olduğunu göstermektedir 4-10. İnflamatuvar mikro çevrenin tümör gelişimi ve ilerlemesinde etkili olduğu bilinmektedir. İnflamasyon ilişkili programın onkogenleri aktive ettiği ve bunun sonucunda inflamatuvar durumun kansere yol açtığı düşünülmektedir 4-10. Bu yolda ise transkripsiyon faktörleri, TGF-ß gibi sitokinler ve kemokinler rol almaktadır 4. Normalde tümörü infiltre eden immün hücrelerin büyük kısmını tümörü infiltre eden lenfositler (TIL) oluşturur. Geri kalanı ise tümör ilişkili makrofajlar (TAM), dendritik hücreler ve granülositlerden ibarettir. Tümör mikro çevresindeki bu hücrelerin bir kısmı immün aktivasyonu desteklerken, diğer kısmı inflamasyonu baskılama yönünde çalışırlar.
Makrofajlar kanda dolaşan monositlerden köken almaktadır. TGF-ß, monositlerin makrofaja diferansiye olmalarında etkilidir 4. Makrofajlar heterojenik davranışlar gösterip, içlerinde bulundukları mikro çevrelerine uyum sağlamak için fenotiplerini değiştirebilirler (makrofaj polarizasyonu) ve böylece dokularda M1 ve M2 olmak üzere 2 farklı makrofaj tipine diferansiye olabilirler 5. M1 makrofajlar, lipopolisakkarit ve gama interferon (IFNγ) gibi klasik aktivatörler ile aktive olarak bakterisidal ve antijen-sunucu hücre olarak görev yapıp, naif CD4+ T hücrelerinin Th1 efektör hücreler ve Th17 hücrelerine farklılaşmasını düzenlerler. Bunun aksine M2 makrofajlar ise alternatif yoldan IL-4, IL-10, IL-13 tarafından aktive olurlar ve CD4+ Th2 hücreleri ve T-reg farklılaşmasını düzenlerler. Böylece M2 makrofajlar B hücrelerinden antikor sentezlenmesini etkinleştirirken, sitotoksik CD8+ T hücrelerini ise baskılarlar. Bunun sonucunda ise mikro çevredeki CD4+/CD8+ T lenfosit oranında artmaya sebep olurlar 5. Tümör mikro çevresinde bulunan TAM’lar ise M2 fenotipinde makrofajlardır. Tümörde TAM’ların artışını sağlayan, tümör hücrelerinden salgılanan colony-stimulating factor-1 (CSF-1), chemocine ligand (CCL) 2-3-4-5-8, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), makrofaj inflamatuvar protein-1 alfa (MIP-1α), makrofaj migrasyon inhibitor faktör (MIF) gibi monosit kemoatraktanlarıdır. Tümör mikro çevresinde bulunan TAM’lardan salgılanan çeşitli büyüme faktörleri, sitokinler, inflamatuvar mediyatörler ve proteolitik enzimler, tümör progresyonunda etkili olan immünsupresyon, metastaz, anjiyogenez ve lenfanjiyogenezde oldukça etkilidir 4,5.
TAM'lar anjiyogenez üzerine etkisini, tümör kitlesindeki düşük oksijen basıncı ya da hipoksi sonucu salınan inflamatuvar moleküllerin etkisi ile ortama gelmeleri ve VEGF, fosforilaz ve ürokinaz plazminojen aktivatör gibi birçok anjiogenik faktörler salgılaması ve bu moleküllerin de endotel hücrelerinin çoğalmasını, migrasyonunu ve yeni damarlara farklılaşmasını sağlaması ile gerçekleştirir. 5. Yine TAM’lardan salınan temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF), epidermal büyüme faktörü (EGF), transforming büyüme faktörü (TGF α ve ß) de tümör hücrelerinde büyümeyi tetikler ve endotelde stimülasyona neden olarak tümör vaskülaritesini arttırır 5.
TAM’lar ayrıca çeşitli immünmodulatör sitokinler ve büyüme faktörleri salgılayarak, konağın tümöre karşı olan immün yanıtını azaltırlar. Salgıladıkları bu maddeler ile sitotoksik T hücreler gibi anti-tümörojenik hücrelerin ortama gelmesini engeller, CCL17 ve CCL22 kemokin salgısı ile de T-reg ve Th2 hücreler gibi immün yanıtı baskılayan hücrelerin ortama ulaşmasına katkıda bulunurlar ve diğer antijen sunan hücrelerde down-regulasyona sebep olurlar. Lenfanjiyogenez üzerine etkisini de, özelleşmiş endotel hücrelerinden lenfatiklerin oluşmasını başlatan VEGF-C ve VEFG-D gibi büyüme faktörlerini salgılayarak gerçekleştirirler 5.
Literatürde yapılan çalışmalarda, çeşitli organ tümörlerinde yüksek sayıda TAM varlığının kötü prognoz ve metastaz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kolon kanserinde TAM sayısının artmasıyla tümörün evre ve histolojik derecesinin arttığı gösterilmiş olup karaciğer metastaz riskinin de yüksek olduğu bildirilmiştir 9,10. Ayrıca epitelyal over karsinomlarında da TAM yoğunluğunun histolojik derece ile ilişkili olduğu bulunmuştur 11. Özofagus skuamöz hücreli karsinomda 12, mesane kanserinde 13, malign melanomda 14 TAM yoğunluğunun yüksek olduğu olgularda tümör invazyonunun fazla olduğu bildirilmiştir. Zhang ve ark. 15,16 yaptığı bir çalışmada ise, yüksek TAM sayısının mide, ürogenital ve baş-boyun karsinomlarında kötü prognoz ve yaşam ömrü ile ilişkili olduğu bulunurken, kolorektal kanserli hastalarda ise iyi prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
KHDAK’li hastalarda yapılan birçok çalışmada ise TAM yoğunluğunun kötü prognoz ile ilişkili olduğu gösterilirken bunun tersini söyleyen yayınlar da vardır. Zhang ve ark. 15,16, akciğer adenokarsinomlarında TAM yoğunluğunun lenfanjiyogenezi arttırarak lenf nodu metastazına yol açtıkları ve bundan dolayı da kötü prognoz ile ilişkili olabileceğini vurgulamıştır.
Çalışmamızda da benzer şekilde lenf nodu metastazı olan hastalarda TAM yoğunluğunun yüksek olduğu saptanmıştır. Arenberg ve ark. 17 KHDAK’li olgularda yaptığı çalışmada, kanserden ölen hastalardaki TAM sayısı, yaşayan hastalar ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde Chen ve ark. 18 da yüksek TAM sayısı olan hastalardaki ortalama yaşam ömrünün, düşük TAM sayısı olan hastalardan belirgin olarak kısa olduğunu göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda da benzer olarak yüksek TAM sayısı olan hastaların, düşük TAM sayısı olanlara göre ortalama yaşam süreleri kısa bulunmuştur. Ayrıca kanserden ölen hastalardaki TAM sayısı da, yaşayan hastalardaki TAM sayısına göre belirgin olarak yüksek saptanmıştır.
Ancak bu bulguların aksine, da Costa Souza ve ark. 19 ise opere olmuş KHDAK’li olgulara ait dokular ile yaptıkları çalışmada, hastalardaki 5 yıllık yaşam ömrünün yüksek makrofaj yoğunluğu ile pozitif olarak korele olduğunu göstermişlerdir 19. Benzer olarak Kim ve ark. 20 da retrospektif olarak yaptıkları ve 144 KHDAK’li olguyu inceledikleri çalışmalarında tümördeki yüksek TAM sayısı olan hastaların, düşük TAM sayısına sahip hastalardan anlamlı olarak daha uzun yaşadıklarını bulmuşlardır. Öte yandan literatürdeki bazı çalışmalarda ise, TAM ile hastaların sağkalımı üzerinde herhangi bir ilişki bulunmamıştır 21,22.
TAM sayısının prognoza etkisinin incelendiği olgularda farklı sonuç ilişkileri görülmesinin muhtemel sebepleri TAM lokalizasyonu (tümör adası ve tümör stroması) ve M1 ve M2 makrofaj fenotiplerinin ayrı ayrı sayılmıyor olmaları olabilir.
)
)
)